Krankheitsrelevante Proteine gezielt zerlegen

Die in jeder menschlichen Zelle vorhandenen Entsorgungssysteme können genutzt werden, um krankheits-relevante Proteine gezielt abzubauen. Das gelingt mit sogenannten „proximity-inducing drugs“ –durch räumliche Nähe aktivierte Arzneimittel. Bei diesen Proxi-Wirkstoffen handelt es sich um chimäre Moleküle, die zielgerichtet einerseits das schädliche Protein und andererseits ein spezifisches Enzym binden. Einmal zusammengebracht, markiert das Enzym das krankheitserregende Protein für die Zerlegung im zellulären Schredder.

Diese Strategie hat viele Vorteile: Die Substanzen sind hochspezifisch, wirken bereits in geringen Dosen und können vor allem auch solche Ziele angreifen, für die es bislang keinen therapeutischen Zugang gab – und das sind geschätzt ca. 80 % aller Proteine. Die Vision des Zukunftscluster PROXIDRUGS beinhaltet daher, das Wirkprinzip systematisch für ein breites Indikationsspektrum nutzbar zu machen.

Zur Realisierung dieser Vision haben sich Partner aus Grundlagen-, klinischer und anwendungsorientierter Forschung im Rhein-Main-Gebiet zusammengefunden – insbesondere aus den Bereichen Medizinalchemie, Chemische Biologie, Biochemie, Strukturbiologie, Protein- Engineering, Zellbiologie, Translationale Medizin, Pharmakologie, Onkologie und Immunologie.

Ebenfalls regional vorhanden ist die zur Realisierung der Vision benötigte Expertise zur systematischen Entwicklung von Proxi-Wirkstoffen. Die erwarteten Ergebnisse haben ein großes kommerzielles Verwertungspotenzial – nicht nur in Hinblick auf die neu zu entwickelnden Moleküle, sondern auch für die zu erwartenden neuen Konzepte oder Produktionsverfahren. Durch die geplante enge Zusammenarbeit mit forschenden Pharmaunternehmen können alle wichtigen Schritte der Wertschöpfungskette bis zur präklinischen Medikamentenentwicklung abgebildet und ein zügiger Technologietransfer gewährleistet werden.

Der Zukunftscluster PROXIDRUGS baut auf umfangreiche Vorarbeiten der beteiligten Partner auf: An der Goethe-Universität hat sich die Forschung zur zellulären Qualitätskontrolle und den zugrundeliegenden molekularen Mechanismen sowie die strukturbiologische und funktionelle Analyse der beteiligten Enzyme seit vielen Jahren als wichtiger, interdisziplinär bearbeiteter Schwerpunkt etabliert. Die Goethe-Universität ist ein Standort des internationalen Structural Genomics Consortiums, das unter anderem zahlreiche hochauflösende Kristallstrukturen von Enzymen generiert hat, die nun als Grundlage für das rationale Design im Zukunftscluster-Finalisten dienen. Außerdem wurden zelluläre Testsysteme zur Validierung neuer Proxi-Wirkstoffe etabliert. An der TU Darmstadt hat sich ein Schwerpunkt im Bereich Medizinalchemie gebildet. Umfangreiche Erfahrungen existieren insbesondere in Bezug auf die chemische Induktion von Protein-Protein-Komplexen und Methoden zur systematischen Optimierung von Verknüpfungen zwischen beiden Teilen der chimären Wirksubstanzen. Am Fraunhofer-Institutsteil Translationale Medizin & Pharmakologie wurden verschiedene in-vitro und in-vivo Modellsysteme zur Wirkstoffvalidierung entwickelt. Der Institutsteil verfügt über umfangreiche Erfahrungen mit der Hochdurchsatz-Identifizierung von Bindungspartnern neuer Zielproteine.

Diese Forschungsergebnisse stellen nur eine Auswahl aus den umfangreichen Ergebnissen und etablierten Technologien bei den beteiligten Partnern dar. Insgesamt reicht das Portfolio der Expertise von der Grundlagenforschung bis hin zu pharmakologischen und klinischen Studien und dient damit als Basis für die Vision von PROXIDRUGS.

Der Fokus in der Konzeptionsphase lag auf der Identifizierung vorhandener Potenziale, der Einbindung neuer Akteure, vor allem der Pharmaindustrie, der Definition gemeinsamer Projekte und der Erarbeitung einer nachhaltigen Strategie für die langfristige Etablierung des Clusters als öffentlich-private Partnerschaft. Essentiell war in dieser Phase die Planung der PROXIDRUGS Discovery-Plattform, unter deren Dach die benötigten Technologien zur Entwicklung von Proxi-Wirkstoffen vereinigt werden.

Die Goethe-Universität Frankfurt, die TU Darmstadt und das Fraunhofer IME arbeiten hierzu mit mehreren akademischen Institutionen im Rhein-Main-Gebiet zusammen. Hinzu kommen Netzwerke wie das EU-Konsortium EUbOpen, der LOEWE-Schwerpunkt TRABITA und industrielle Partner. Die Koordination des Clusters übernimmt ein zentrales Projektteam um den Sprecher Ivan Đikić.

Auf einen Blick:

• Projektlaufzeit der Konzeptionsphase: 01.05.2020 bis 31.10.2020
• Zuwendung des Verbundes: 237.046,31 € (inkl. Projektpauschale)
• Zuwendungsempfänger: Goethe-Universität Frankfurt (GUF); Fraunhofer-Institut für Molekularbiologie und Angewandte Oekologie (Fraunhofer IME); Technische Universität Darmstadt (TUD)
• Weitere Partner: Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung; Georg-Speyer-Haus; Max-Planck-Institut für Biophysik; Frankfurt Institute for Advanced Studies; Universitäres Centrum für Tumorerkrankungen; LOEWE-Zentrum Frankfurt Cancer Institute; Exzellenzcluster Cardiopulmonales Institut; Fraunhofer Exzellenzcluster CIMD zu Immunmediierten Erkrankungen, Infektionen und hepatologischen Erkrankungen; LOEWE-Schwerpunkt TRABITA. Darüber hinaus haben zahlreiche industrielle Partner ihr Interesse an einer Zusammenarbeit bekundet, die Ausarbeitung der Details ist Bestandteil der Konzeptionsphase.

Der Zukunftscluster hat sich zum Ziel gesetzt, das neue Prinzip der Proxi-Wirkstoffe für ein breites Indikationsspektrum zugänglich zu machen. Prinzipiell sind viele Krankheiten – darunter Volksleiden wie Herz-Kreislauf- und immunologische Erkrankungen – als neue Indikationen für proximity-induzierende Arzneimittel denkbar. Damit verfolgt PROXIDRUGS eines der wesentlichen Ziele der Hightech-Strategie 2025 im Handlungsfeld 1 „Medizinische Fortschritte schneller zum Patienten zu bringen“.

Ein weiterer Schwerpunkt des Zukunftsclusters ist die Entwicklung und Anwendung von innovativen Technologien zur Identifizierung, Erzeugung und Analyse von Proxi-Wirkstoffen. Ein wesentliches Element der Vision besteht darin, diese benötigten Technologien als zentrale Plattformen für akademische und industrielle Partner zur Verfügung zu stellen, um so eine effiziente und nachhaltige Nutzung der vorhandenen Expertise über interdisziplinäre Grenzen hinweg zu ermöglichen. Damit verfolgt PROXIDRUGS eines der wesentlichen Ziele im Handlungsfeld 2 der Hightech-Strategie 2025 und nutzt Schlüsseltechnologien als Motor für Innovationen.

Des Weiteren schmiedet der Zukunftscluster neue Allianzen und vernetzt vorhandene Expertise, um die gesamte Wertschöpfungskette bei der Entwicklung von proximity-induzierenden Arzneimitteln abbilden zu können. Über die zentralen Technologieplattformen sollen neue Formen der Zusammenarbeit zwischen akademischer Forschung und Industrie nachhaltig etabliert werden. Durch die Organisation der Zusammenarbeit verschiedenster Akteure kommt der Cluster einem wesentlichen Ziel von Handlungsfeld 3 der Hightech-Strategie 2025 nach.